Dyskinésies ciliaires primitives

Sep 09 2015

Les dyskinésies ciliaires primitives (DCP) constituent un groupe hétérogène de maladies respiratoires d’origine génétique, le plus souvent autosomique récessive, dont la fréquence est estimée de 1/16 000 à 1/30 000 (1). Les anomalies de la structure et de la fonction des cils respiratoires sont responsables d’une altération du transport muco-ciliaire. Il en résulte des infections chroniques des voies aériennes supérieures et inférieures, invalidantes et difficiles à traiter. Dans la moitié des cas la maladie est associée à un situs inversus, caractérisé par une inversion plus ou moins complète de la position des organes, constituant alors le syndrome de Kartagener.

  • POINTS ESSENTIELS +

    Les DCP sont des maladies respiratoires rares, hétérogènes sur le plan clinique et génétique.

    Le diagnostic doit être évoqué devant des infections chroniques récidivantes et parfois sévères des voies aériennes supérieures et inférieures, souvent à début précoce, a fortiori s’il existe un situs inversus, une détresse respiratoire néonatale inexpliquée, des antécédents familiaux de DCP ou une consanguinité parentale. Des troubles de la fertilité peuvent s’y associer chez l’adulte. Dans la majorité des cas, le diagnostic repose sur des critères diagnostiques établis.

    Une prise en charge précoce en centre spécialisé pourrait améliorer le pronostic, lié au risque d’insuffisance respiratoire chronique.

  • PHYSIOPATHOLOGIE +

    Structure et fonction des cils

    Du nez aux bronchioles terminales, les voies aériennes de conduction sont tapissées par un épithélium cilié, première ligne de défense de l’appareil respiratoire. Des cils mobiles sont également présents au niveau des voies génitales, des plexus choroides et des tubules rénaux. Des cils primaires immobiles sont retrouvés de façon parfois transitoire dans de nombreux type cellulaires et interviendraient dans la latéralisation des organes au cours de développement.

    Dans les des voies aériennes, les cils mobiles, environ 200 par cellule, sont des extensions cellulaires ultra-specialisées (d'environ 6 µm de long et 0.25 µm de diamètre). Leur mouvement coordonné assure la propulsion et l’élimination du mucus des voies aériennes inférieures jusqu’aux gros troncs bronchiques où le réflexe de toux finit d’expulser les secrétions dans le pharynx afin qu’elles soient dégluties.

    Le support du mouvement ciliaire est l’axonème (cytosquelette interne du cil), constitué de 9 doublets de microtubules périphériques (A et B) reliés entre eux par des liens de nexine et au complexe central (une paire de microtubules centraux entourée d’une gaine) par les ponts radiaires. Les battements ciliaires et flagellaires se font par glissement des microtubules périphériques les uns contre les autres, grâce à l’activation des bras de dynéine. Les bras de dynéine internes (BDI) et externes (BDE) sont des complexes protéiques, accrochés à intervalles réguliers sur les microtubules A.

    dcp_physio
    Coupe transversale d'un cil en microscopie électronique

    dcp_physio
    Schéma de la structure d'un cil

    Les anomalies de structure des cils

    L’anomalie la fréquemment retrouvée dans les DCP est une absence des bras de dynéine externes, isolée (30%) ou associée à une absence des bras internes (30%), plus rarement une absence isolée des bras de dynéine interne (15%). Cependant toutes les structures axonémales peuvent être altérées, totalement ou partiellement, en particuliers les deux microtubules centraux (15%).

    Il faut préciser que les anomalies des bras de dynéine concernent en général la totalité des cils alors qu’il persiste toujours des cils normaux en cas d’anomalies du complexe central.

    Les DCP ne sont pas toujours associées à des anomalies ciliaires : dans environ 10 % des cas, les cils sont normaux (sans anomalie ultrastructurale).

    cil_normal
    Figure 1 : cil normal
    cil_abs_bras_dyn_ext
    Figure 2 : cil sans bras de dynéine externes
    cil_abs_bras_dyn_ext
    Figure 3 : cil sans bras de dynéine internes
    avec désorganisation
  • PRÉSENTATION CLINIQUE : QUAND FAUT-IL ÉVOQUER LE DIAGNOSTIC ? +

    C’est l’association d’infections chroniques et/ou récidivantes des voies aériennes supérieures et inférieures («syndrome sinopulmonaire») qui doit faire évoquer le diagnostic de DCP.

    Les symptômes respiratoires ne sont pas spécifiques, ils associent des infections respiratoires basses chroniques, à début précoce, et sans caractère saisonnier.
    Il s’agit de bronchites, de pneumopathies en particuliers du lobe moyen, d’un encombrement avec toux grasse productive, ou d’un asthme atypique. Dans plus de 50% des cas, il existe une détresse respiratoire néonatale, non expliquée par une prématurité, une infection materno-fœtale, ou un retard de résorption du liquide amniotique. Chez l’adulte, le tableau correspond à celui d’une bronchopneumopathie chronique obstructive sévère très symptomatique et marquée par de multiples exacerbations infectieuses. Ces épisodes s’accompagnent parfois de troubles de ventilation, avec atélectasie sur la radiographie de thorax. La survenue d’une dilatation des bronches est précoce (souvent avant 8 ans), diffuse, principalement localisée aux deux bases pulmonaires. L’insuffisance respiratoire concerne essentiellement l’adulte (environ 30% des patients).

    Les symptômes ORL associent une rhinite chronique à début très précoce, des otites moyennes aigües à répétition avec ou sans otorrhée, des otites chroniques séromuqueusesdes épisodes de rhinosinusites parfois associées à une polypose nasosinusienne (rare mais très évocatrice chez l’enfant, et présente chez plus de la moitié des adultes). La rhinorrhée et les otites séreuses sont présentes dans 95 à 100% des cas chez l’enfant. Ces dernières s’améliorent avec le temps et peuvent parfois disparaitre à l’âge adulte.

    L’existence d’un situs inversus complet ou incomplet est un élément qui doit faire évoquer le diagnostic. Environ 50% des patients ayant une DCP ont un situs inversus (constituant alors un syndrome de Kartagener), mais seulement un quart des patients ayant un situs inversus ont une DCP.

    Les troubles de la fertilité peuvent être observés chez le sujet adulte. Chez l’homme, il peut s’agir d’une stérilité par immobilité des spermatozoïdes. Chez la femme, l’infertilité est rapportée à un dysfonctionnement des cils au niveau des trompes. Le diagnostic peut être évoqué devant des grossesses ectopiques ou une hypofertilité nécessitant le recours à des techniques d’assistance médicale à la procréation.

    Des associations syndromiques peuvent exister, associant DCP et polykystose rénale, hydrocéphalie, atrésie biliaire, ou rétinite pigmentaire.

  • LA DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE +

    Les diagnostics à éliminer

    La démarche diagnostique impose en premier lieu d’éliminer les principaux diagnostics différentiels que sont principalement la mucoviscidose (tests de la sueur et étude génétique) et l’existence d’un déficit immunitaire.

    Les investigations nécessaires au diagnostic

    L’étude des cils respiratoires
    Elle comprend d’une part l’évaluation de leur fonction, notamment du battement ciliaire et du transport mucociliaire, d’autre part l’analyse de leur structure en microscopie électronique. Elle est réalisée dans des centres spécialisés.

    Les études ciliaires sont réalisées sur des cellules ciliées prélevées en cours d’une endoscopie bronchique ou nasale, en dehors de tout épisode de surinfection aigue. On recommande de faire un traitement antibiotique systématique dans les 10 jours qui précèdent le prélèvement afin de réduire les altérations ciliaires induites par l’infection chronique.

    La mesure de la fréquence de battement ciliaire (FBC) est réalisée préférentiellement à partir d’un brossage. La valeur normale de la FBC est de l’ordre de 10 à 14 Hz.

    L’examen de l’ultrastructure ciliaire utilise les techniques classiques de la microscopie électronique à transmission. L’analyse quantitative de l’ultrastructure ciliaire porte sur l’étude d’au moins 30 coupes transversales d’axonèmes, provenant de plusieurs cellules ciliées. Les résultats sont exprimés de manière quantitative (% de cils anormaux/ nombre total de cils étudiés) et qualitative (en précisant le type de l’anomalie dominante, unique ou polymorphe). A l’état normal, jusqu’à 15% des cils peuvent présenter des anomalies ultrastructurales.

    L’étude ultrastructurale est réalisée lorsque les études fonctionnelles des cils sont anormales et/ou lorsqu’il y existe un tableau clinique très évocateur.

    La mesure du monoxyde d’azote (NO)
    La mesure du débit nasal du NO, simple à réaliser dès l’âge de 3 ans, est intéressante dans cette pathologie car elle montre un effondrement du débit de NO nasal chez la grande majorité des patients atteints de DCP, effondrement qui semble assez spécifique quand il est inférieur à 100 ppm. En cas d’anomalie, ce test de dépistage doit être complété par une étude ciliaire.

    Les analyses génétiques
    Actuellement une trentaine de gènes sont reconnus comme étant impliqués dans les DCP (Figure 4). Les DCP sont très hétérogènes sur le plan génétique : plusieurs gènes différents peuvent chacun être à l’origine du même défaut ultrastructural. La maladie se transmet dans la plupart des cas sur un mode autosomique récessif, et la fréquence des individus atteints est largement supérieure dans les populations à fort degré de consanguinité. Le grand nombre de gènes impliqués et l’absence de gène identifié chez environ 50% des patients ne permettent pas actuellement de proposer de test génétique en première intention dans l’algorythme diagnostique. L’analyse génétique est actuellement proposée lorsqu’une anomalie de l’ultrastucture ciliaire a été identifiée.

    dcp_genes
    Figure 4 : gènes impliqués dans les différentes anomalies ultrastructurales
    (Cliquer pour agrandir)

    Les autres explorations

    Imagerie thoracique
    Les dilatations bronchiques sont fréquentes, d’apparition parfois précoce (présentes chez 70% des enfants atteints de DCP vers l’âge de 10 ans et chez 100% des adultes). Elles sont le plus souvent segmentaires et prédominent aux bases. L’extension et la topographie exacte des dilatations bronchiques sont précisées par un scanner à haute résolution. Il n’existe pas de relation entre la sévérité de l’atteinte radiologique et le type de l’anomalie ultrastructurale. Par contre, il existe une relation entre l’extension des dilatations bronchiques et l’atteinte de la fonction respiratoire.

    Explorations fonctionnelles respiratoires
    La fonction respiratoire est très hétérogène et très variable, souvent altérée avec un syndrome obstructif partiellement ou non réversible après bronchodilatateurs. L’hypoxie est souvent retrouvée précocement et particulièrement profonde en comparaison avec la sévérité de l’atteinte fonctionnelle respiratoire.

    Etude bactériologique des prélèvements respiratoires
    Il existe trop peu d’études microbiologiques pour avoir une idée précise des colonisations bactériennes chez les patients atteints de DCP. La présence d’Haemophilus influenzae est proche de 100% chez l’enfant et diminue avec l’âge. La colonisation à Pseudomonas aeruginosa pourrait concerner environ 20% des patients et augmente avec l’âge. D’autres bactéries peuvent être mis en évidence tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, ou bien encore des mycobactéries atypiques.

    Bilan auditif
    L’évaluation de l’audition par audiométrie tonale montre chez l’enfant une surdité plus ou moins sévère en cas d’otite chronique. Chez l’adulte, cette surdité peut persister et une atteinte de l’oreille interne est possible.

  • TRAITEMENT +

    Les traitements sont symptomatiques et très proches de ceux utilisés chez les des patients atteints de mucoviscidose. De façon analogue, on peut penser qu’une prise en charge précoce pourrait améliorer le pronostic des patients. Une surveillance en centre spécialisé avec contrôle fonctionnel respiratoire et suivi régulier des ECBC est recommandée.

    On tiendra compte de l’environnement, de la lutte contre le tabagisme et de l’importance de la couverture vaccinale de ces patients (Pneumocoque, grippe, en plus des vaccinations classiques).

    Le traitement repose essentiellement sur la kinésithérapie respiratoire, et toutes les techniques de drainage bronchique. La technique actuellement validée est celle du drainage bronchique par accélération du flux expiratoire. Dans le même but, encourager une activité sportive régulière doit faire partie des conseils d’éducation thérapeutique lors de la consultation médicale.

    L’antibiothérapie est le moyen le plus efficace pour lutter contre la colonisation bactérienne. Elle est le plus souvent séquentielle, adaptée aux résultats bactériologiques. En effet, aucune étude n’a montré la supériorité de l’antibiothérapie alternée continue sur l’antibiothérapie séquentielle. La prise en charge de l’infection à Pseudomonas aeruginosa est identique à celle utilisée dans la mucoviscidose.

    Les traitements inhalés utilisant des bronchodilatateurs peuvent être proposés et poursuivis en cas d’amélioration clinique et/ou si une amélioration des paramètres ventilatoires est documentée par les résultats des explorations fonctionnelles respiratoires. Le bénéfice des glucocorticoïdes au long cours n’a jamais été évalué mais leur prescription pourra être discutée en cas de réversibilité de l’obstruction bronchique aux explorations fonctionnelles dans le but de diminuer l’inflammation bronchique chronique.

    La prise en charge des DCP justifie un suivi conjoint avec les ORL, pour une prise en charge adaptée de l’atteinte des voies aériennes supérieures. Elle comprend au minimum une irrigation rhinopharyngée quotidienne au sérum iso ou hypertonique associée à une surveillance audiométrique. La pose des aérateurs dans ce contexte n’est pas recommandée car son efficacité n’a pas été démontrée, d’une part et elle expose à l’apparition d’une otorrhée sévère, d’autre part. La chirurgie des cavités nasosinusiennes est à discuter au cas par cas (réduction des cornets, polypectomie, ethmoïdectomie).

    La place de la chirurgie thoracique est actuellement très limitée et à discuter au cas par cas (résection d’un lobe siège de bronchectasies majeures et source de suppuration chronique, hémoptysie non contrôlée). Les indications de transplantation pulmonaire sont exceptionnelles.

  • 1


(1) Ciliary defects and genetics of primary ciliary dyskinesia. Escudier E, Duquesnoy P, Papon JF, Amselem S. Paediatr Respir Rev. 2009 Jun;10(2):51-4. Epub 2009 Apr 18.