Malformations du système respiratoire

Sep 07 2015

  • POINTS ESSENTIELS +

    1. Le développement pulmonaire est un processus très progressif, débutant vers la 4ème semaine suivant la conception, et ne s’achevant qu’après la naissance, avec une multiplication importante du nombre d’alvéoles dans les deux premières années de vie.
    2. Du fait de cette longue période de développement, les anomalies observées sont très variables. Elles peuvent importantes, et sources de complications respiratoires, lorsqu’elles surviennent dans les phases précoces du développement. Au contraire, elles peuvent être sans conséquence clinique lorsqu’elles surviennent tardivement, et ne concernent qu’une partie très localisée du poumon.
    3. Les malformations du système respiratoire peuvent être isolées, ou être associées à des malformations d’autres organes comme le cœur, le rein, ou le système digestif.
    4. la très grande majorité des malformations du système respiratoire sont identifiées par les échographies prénatales. Une IRM fœtale peut parfois permettre de mieux décrire ces anomalies. Ces examens permettent de dépister d’éventuelles complications prénatales, et de mieux orienter le lieu de naissance.
    5. Dans un très nombre de cas de malformations du système respiratoire, il n’y a pas de cause génétique actuellement identifiable à l’origine de ces malformations. Il n’y a donc pas d’augmentation du risque de récurrence de la malformation à l’occasion d’une future grossesse.
  • DÉVELOPPEMENT DU SYSTÈME RESPIRATOIRE : LES ÉTAPES +

    Le développement du poumon est orchestré par une série d’événements assurant d’une part la croissance des structures composant l’arbre respiratoire et d’autre part la différenciation et la maturation des différents acteurs cellulaires. Les processus impliqués incluent l’émergence de la trachée à la partie ventrale du tube digestif primitif (phase embryonnaire), la division et la ramification bronchique (phase pseudo-glandulaire ou « branching »), la différentiation cellulaire, et la mise en place des premiers espaces aériens distaux (phases canaliculaire puis sacculaire), la formation des alvéoles matures (phase alvéolaire). Le développement vasculaire pulmonaire accompagne ces différentes phases, et il est probable qu’une période de maturation de la microvascularisation pulmonaire se poursuit encore après la phase alvéolaire (phase microvasculaire).

    Développement anté-natal

    • Période embryonnaire

      Le poumon apparaît vers le 26e jour sous forme d’un diverticule respiratoire à la partie ventrale du tractus digestif primitif. Cette phase est dépendante d’interactions complexes entre l’épithelium et le mésenchyme environnant, qui sont finement régulées, à la fois dans le temps et dans l’espace. Cette régulation permet, sur une période de temps limitée, l’émergence de tissu respiratoire à la partie antérieure du tube digestif primitif, et le maintien de tissu digestif à sa partie postérieure. Deux grands types d’anomalies peuvent ainsi survenir : (i) mauvaise différentiation respiratoire antérieure, avec absence de trachée ou anomalies majeures de la trachée ; (ii) absence de persistance d’une différentiation digestive postérieure, avec apparition d’une interruption digestive, constituant l’atrésie du futur œsophage. Les balances entre les facteurs Sox2 et Nkx2.1 au niveau épithélial, et entre les facteurs Bmp et Noggin au niveau mésenchyme, jouent un rôle majeur dans le contrôle de cette phase.

      Simultanément, les connections vasculaires se développent. Les artères pulmonaires s’individualisent à partir du 6e arc aortique, descendent le long des structures bronchiques et forment un plexus vasculaire dans le mésenchyme environnant. Les veines pulmonaires se développent à partir de la 5e semaine.

    • Stade pseudoglandulaire (7-17 semaines)

      Durant cette période un important processus de croissance et ramification permet la mise en place de l’arbre aérien, jusqu’aux bronchioles terminales. La voie de signalisation FGF10/FGFR2b joue un rôle essentiel dans le contrôle de la morphogenèse des voies aériennes. La croissance harmonieuse des voies aériennes est également dépendante de forces mécaniques : mouvements respiratoires fœtaux, pression liquidienne intra-pulmonaire. Des anomalies comme la non fermeture du diaphragme (hernie congénitale du diaphragme) ou un oligoamnios sévère/anamnios (par exemple anomalies rénales sévères) vont perturber le phénomène de branching et contribuer à une hypoplasie pulmonaire parfois sévère. C’est également à ce stade que des anomalies localisées du développement des voies aériennes vont être responsables des malformations pulmonaires congénitales (MAKP, séquestrations, atrésies bronchiques …).

    • Stade canaliculaire (17-27 semaines)

      Les bronchioles terminales donnent naissance aux canalicules ou tubules qui constituent la partie réellement respiratoire du poumon. L’ensemble des unités respiratoires dérivant d’une bronchiole terminale forme un acinus comprenant un canal alvéolaire dont le bourgeonnement donnera plus tardivement naissance aux sacs alvéolaires. Une caractéristique essentielle de ce stade est la différenciation proximo-distale de l’épithélium : différentiation des différents types cellulaires de l’épithelium bronchique et apparition de l’épithelium alvéolaire. Au sein de ce dernier, des cellules sécrétoires cubiques (cellules de type 2) vont synthétiser le surfactant. Les systèmes de signalisation FGF10/FGFR2b et Notch jouent un rôle majeur dans le contrôle de cette différentiation épithéliale proximo-distale. La vascularisation se développe également de façon importante.

    • Stade sacculaire-alvéolaire (27-40 semaines)

      Des espaces aériens distaux de forment, séparés par des septa primaires, et compatibles avec des échanges gazeux. Progressivement, les sacs alvéolaires vont être divisés en sous-unités plus petites par des septa secondaires, aboutissant à la formation des alvéoles. Le contrôle moléculaire de cette phase de développement est très mal connu.

    Multiplication alvéolaire et développement post-natal

    La multiplication alvéolaire débute vers la 32ème semaine d’aménorrhée chez l’homme, mais est essentiellement post-natale. Il est habituellement considéré que le nombre d’alvéoles est multiplié par 5 à 10 entre la naissance et l’âge de 2 ans. Il y a ensuite une période de formation plus lente des alvéoles qui se poursuit probablement jusqu’à 15 ans, pour atteindre un nombre final de 300 à 500 millions d’alvéoles. Cette augmentation rapide du nombre d’alvéoles est obtenue par segmentation des saccules primitives par de multiples nouvelles cloisons, appelés septas secondaires. Parallèlement, il y a un amincissement des parois inter-alvéolaires et une maturation de la microvascularisation pulmonaire, permettant l’optimisation des échanges gazeux. De nombreux facteurs moléculaires interviennent dans le contrôle de la multiplication alvéolaire : élastogenèse, métalloprotéinases, signalisation par les récepteurs FGFR3 et FGFR4, facteurs angiogéniques VEGF et adrénomédulline, acide rétinoique, TGF beta … Leurs interactions mutuelles restent encore mal connues. Chez l’homme, cette phase de multiplication alvéolaire va être compromise en cas de grande prématurité, situation qui expose le poumon très immature à de nombreux facteurs d’agression (oxygène, ventilation, infections, hyperdébit pulmonaire …). La dysplasie bronchopulmonaire, principale séquelle respiratoire de la grande prématurité, est caractérisée par un défaut d’alvéolisation du poumon.

  • LES GRANDS GROUPES DE MALFORMATIONS DU SYSTÈME RESPIRATOIRE +

    Les différentes malformations du système respiratoire sont résumées dans le tableau ci-dessous. Toutes ces malformations vont nécessiter une prise en charge spécialisée, qui peut parfois être urgente, dès la naissance. La très grande majorité de ces malformations sont désormais reconnues dès la période prénatale, notamment à l’occasion de l’échographie du 2ème trimestre. Le pronostic de ces malformations est dépendant de nombreux facteurs, dont la gravité des malformations associées, le retentissement sur le fœtus, et la possibilité d’une chirurgie correctrice. L’information n’est donc pas uniforme pour une malformation donnée, et nécessite une grande expertise, relevant du Centre de Référence pour les maladies respiratoires rares de l’enfant. Par exemple, une agénésie pulmonaire unilatérale ou une hypoplasie pulmonaire unilatérale importante peuvent être tout-à-fait compatibles avec une vie normale, ou être au contraire associées à des complications respiratoires sévères en cas de sténose trachéale associée, d’anomalies du retour veineux, ou de compression vasculaire sur la bronche souche du poumon intact.

    Groupe de malformationNomMalformations associées fréquentes
    Sténose des voies de conduction Sténose trachéale, sténose bronchique Anomalies des gros troncs artériels, AP gauche encerclante
    Anomalies dynamiques des voies de conduction Trachéomalacie, bronchomalacie Anomalies digestives (atrésie œsophage
    Anomalies diffuses du développement bronchopulmonaire Agénésie, habituellement unilatérale Fréquent contexte polymalformatif : cœur et gros vaisseaux, digestif, génito-urinaire, squelettique, cranio-facial…
      Hypoplasie pulmonaire Hernie diaphragmatique, anomalies rénales, anomalies cardiaques (syndrome de cimeterre), omphalocèle
    Anomalies localisées du développement pulmonaire Malformation adénomatoïde kystique pulmonaire Habituellement isolée
      Séquestrations Malformations associées si extra-lobaires : hernie diaphragmatique (droite), malformations cardiaques
      Atrésie bronchique Habituellement isolée
      Emphysème lobaire congénital Habituellement isolé
      Kyste bronchogénique Habituellement isolé
    Anomalies des vaisseaux pulmonaires (hors cardiopathie) Agénésie ou hypoplasie de l’artère pulmonaire Habituellement associée à agénésie ou hypoplasie pulmonaire
      Anomalies du retour veineux Syndrome de cimeterre
      Dysplasie alvéolo-capillaire Mutations FOXF1
      Pathologies lymphatiques Syndrome de Noonan, Syndrome de Gorham
  • MALFORMATIONS BRONCHO-PULMONAIRES COMPLEXES : NECESSITE D’UNE PRISE EN CHARGE MULTIDISCIPLINAIRE SPECIALISEE +

    De nombreuses malformations complexes du système respiratoire (sténoses congénitales des voies aériennes, hypoplasies sévères, anomalies lymphatiques …) vont nécessiter une prise en charge respiratoire spécialisée, mais également l’intervention de nombreuses autres spécialités : cardio-pédiatres, gastro-pédiatres, chirurgiens digestifs, chirurgiens ORL, chirurgiens thoraciques, généticiens… Certaines pathologies font déjà l’objet de parcours de soins formalisés, organisant les liens entre ces différentes spécialités. C’est le cas notamment des hernies congénitales du diaphragme ou de l’atrésie de l’œsophage. Cette collaboration bénéficie également à l’ensemble des malformations pulmonaires complexes, souvent associées à un contexte polymalformatif. Les centres qui ont mis en place ces suivis multidisciplinaires sont ainsi capables de donner l’information la plus précise possible aux familles, tenant compte des spécificités de chaque enfant.

  • MALFORMATIONS PULMONAIRES LOCALISEES : PRISE EN CHARGE PRE ET POST-NATALE +

    Les malformations pulmonaires localisées (MAKP, séquestrations, atrésies bronchiques, emphysèmes lobaires congénitaux, kystes bronchogéniques) représentent les malformations du système respiratoires les plus fréquentes, si l’on exclut les bronchomalacies et trachéomalacies. Elles sont observées pour environ 1/10000 grossesses. Elles sont désormais presque toutes identifiées par l’échographie prénatale. Une IRM fœtale peut

    parfois permettre de mieux décrire ces anomalies. Le pronostic de ces malformations est habituellement excellent.

    Les différents noms donnés à ces malformations correspondent à des spécificités histologiques pour chacune de ces malformations : connexion ou non avec le poumon normal, absence ou présence d’une vascularisation systémique associée … Il est néanmoins très probable que les mécanismes responsables de ces malformations soient communs, avec des variations liées à la date d’apparition du processus malformatif, ou au caractère plus ou moins complet du défaut moléculaire responsable. Dans tous les cas, l’aspect en imagerie (pré-natale ou post-natale) ne permet pas d’être affirmatif quant au classement histologique exact de la malformation. Par exemple, la visualisation d’une artère systémique ne suffit pas à affirmer qu’il s’agit d’une séquestration : de nombreuses malformations avec critères histologiques de MAKP ont une vascularisation systémique associée. Ces difficultés de classification restent sans conséquence sur la prise en charge pratique des fœtus ou des enfants porteurs d’une malformation pulmonaire localisée.

    Les grands principes de cette prise en charge sont :

    • Surveillance prénatale des éventuelles complications liées au volume de la malformation : déviation médiastinale, ascite, hydramnios, voire anasarque. Un geste prénatal peut parfois être nécessaire, comme le drainage d’un gros kyste. Spontanément, le volume de la malformation peut diminuer au cours du 3ème trimestre de la grossesse. Il est toutefois très exceptionnel que cette malformation disparaisse. Au cours de cette période prénatale, il est habituel qu’une première rencontre ait lieu avec les médecins qui suivront l’enfant après la naissance : néonatologiste, pneumo-pédiatre ou chirurgien.
    • Détermination du lieu d’accouchement, qui pourra être la maternité de proximité dans le cas de petites malformations qui n’auront occasionné aucune image de compression fœtale. Dans les autres situations, un accouchement dans une maternité de niveau 3, permettant de prendre en charge une détresse respiratoire du nouveau-né et une éventuelle chirurgie précoce, sera souvent préférée.
    • Mise en place du suivi post-natal. Dans la très grande majorité des cas, l’enfant est totalement asymptomatique à la naissance, et va rester asymptomatique au cours des premières années de vie. Un suivi régulier est néanmoins nécessaire, au cours duquel sera discutée l’éventuelle exérèse chirurgicale de cette malformation. Cette exérèse sera notamment proposée si une complication survient (infection de la malformation, apparition d’une gêne respiratoire et/ou d’un retentissement sur l’alimentation et la croissance). Elle est également fortement recommandée en cas de malformation contenant des gros kystes, même asymptomatiques, du fait des incertitudes quant la possibilité de lésions pré-cancéreuses au sein de ces gros kystes.
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